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类器官助力癌症和罕见病治疗,可带来动物模型无法提供的见解
2024/05/23


研究人员一直对类器官表示欢迎,认为这是一种潜在的药物测试方法,甚至可以取消某些形式的动物实验。在近期发表于《自然》的两项研究中,生物学家开发出了肠道和大脑的类器官,可以提高人们对结肠癌的认识,并有助于开发一种罕见神经系统疾病的治疗方法。

“过去10年里,人们花了很多时间开发和了解如何制造类器官。”美国康奈尔大学威尔医学院化学生物学家陈水冰说,“现在是时候更多思考如何使用这些模型了。”

据《自然》报道,其中一篇论文的作者、美国斯坦福大学神经科学家Sergiu Pasca说,类器官,尤其是由人类干细胞制成的类器官,有时会揭示用动物模型无法搞清的事情。

Pasca的团队曾研究蒂莫西综合征—— 一种涉及自闭症、神经系统问题和心脏病的遗传性疾病,但苦于没有好的动物模型,因为潜在突变并不总在啮齿动物身上引起相同的症状。他说:“我们很清楚,需要找到一种体内测试方法。”

为重现这种疾病,研究人员转而借助大脑类器官。他们从携带导致蒂莫西综合征的突变基因的3个人身上提取了干细胞,并培养约250天。研究人员用信号分子处理这些细胞,促使其变成大脑类器官,其中包含大脑皮层中发现的每一种神经元。

为了给类器官创造一个更逼真的环境,研究人员随后将这些结构注入大鼠的大脑中。在那里,它们与动物自身的神经元形成连接。这样就形成了一个系统,研究人员可以在其中测试蒂莫西综合征的潜在治疗方法。

人类神经元有4种不同形式的钙通道,但其中一种在蒂莫西综合征中存在缺陷。研究人员认为,消除发生突变的钙通道将使其他健康的钙通道取而代之。

为此,研究人员鉴定出一种名为寡核苷酸的短核酸片段,可以通过干扰基因转录物来阻止细胞产生突变形式的蛋白质。他们将寡核苷酸注射到大鼠脑中,大约两周后,类器官和大鼠周围神经元中大多数有缺陷的钙通道已被取代。类器官中的神经元也发生了改变,从类似蒂莫西综合征患者的较小而简略的形状,变成了健康神经元更大、更复杂的典型形状。

研究团队希望在临床试验中对这一疗法进行人体测试。“这种治疗方法有效期约为3个月,因此患者需要经常接受注射。该治疗的优点是其生物效应是可逆的,任何副作用都很短暂。”Pasca说。

在另一篇论文中,瑞士洛桑联邦理工学院生物工程师Matthias Lütolf用小鼠干细胞模拟了人体肠道组织。类器官倾向于以紧密的球状生长,因此研究人员在支架上培养细胞,以重现真实肠道组织的管状结构。

为了制作结肠癌模型,研究人员对细胞进行改造,使其含有附着在致癌基因上的光敏蛋白。这使得他们可以使用蓝色激光启动基因,并在类器官特定部位触发肿瘤生长,然后观察肿瘤在几周内的变化。

研究人员将癌细胞注射到小鼠体内,产生的肿瘤看起来与人类结直肠癌中的肿瘤相似。当研究人员限制生长培养基中的热量时,类器官积累的肿瘤较少;而热量限制会减缓结直肠癌患者肿瘤的生长。

Lütolf对整个类器官引发的肿瘤间差异感到震惊。但他表示,类器官可能有助于研究药物或免疫疗法如何杀死肿瘤,以及个体环境和免疫系统等因素如何影响癌症的发展。Lütolf团队计划操控肠道类器官,以更好地反映人体系统,并希望它们最终能在某些情况下取代动物模型。

这两项研究“设计得非常好”,陈水冰表示,既然研究人员已经找到了制造不同类器官的好方法,下一步便是研究如何扩大生产规模,并使其更复杂,以反映真实的人类生物学。


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